Fluvastatin kezelés egy éves követése vesetranszplantált diabetes mellitusban szenvedő betegeken

Földes Katalin, Máthé Zsolt, Remport Ádám, Maklári Erzsébet¹, Varga Péter²,
Gerő László², Perner Ferenc.

SOTE Transzplantációs és Sebészeti Klinika
1. Országos Kardiológiai Intézet
2. SOTE I. Belklinika

 Ismeretes, hogy diabetes mellitusban gyakori a hypercholesterinaemia és hypertrigliceridaemia. Megelőző munkánkban (1) rámutattunk arra, hogy vesetranszplantált betegeken gyakran fejlődik ki diabetes mellitus, mely elősegíti ezen egyénekben a dylipidaemia kifejlődését, és ez a betegek életkilátásait ronthatja.

A hypercholesterinaemia kezelésében ma vezető szerep jut a HMG-CoA reduktáz gátló szereknek. Ebbe a csoportba tartozik a fluvastatin (Lesecol, Sandoz) is. Vizsgálatainkkal a következő kérdésekre óhajtottunk feleletet kapni:

1. Vesetranszplantált diabetes mellitusos betegekben egy éves fluvastatin kezelés mennyiben csökkenti a szérum cholesterin és triglicerid szintjét;

2. A vizsgált betegekben az elhúzódó terápiának van-e hatása a szénhidrát háztartásra;

3. A vesetranszplantált, immunszuppresszív terápiában részesült betegek, hogy tûrték az egy évig tartó fluvastatin kezelést, okozott-e az alkalmazott terápia olyan melléktüneteket, mely a kezelés felfüggesztését tette volna szükségessé.

Betegek és vizsgálati módszerek

Az önkontrollos vizsgálatokat 21 sikeres vesetranszplantáción átesett diabetes mellitusban szenvedő betegeken végeztük el (13 férfi, 8 nő, életkor: 30-60 év; testsúlyindex: 25,9 ± 4,5 kg/m2). A vizsgálatokban csak olyan betegeket soroltunk be, akiknek a cholesterin szintje 6,2 g mol/l felett, ill. triglicerid s zintje 4,0 g mol/l alatt volt. További kizáró tényezőként szerepelt a 130 g mol-t meghaladó szérum creatinin szint, valamint bármilyen egyéb endokrin, illetve anyagcsere betegség.

A 21 beteg közül négy esetben a hosszantartó inzulindependes diabetes mellitus vezetett a veseelégtelenséghez. A többi 17 betegben a cukorbetegség a vesetranszplantációt követő 6-36 hónapban a fenntartó immunszuppresszív terápia során (napi 8-10 mg reggel egyszeri Medrol, valamint napi kétszeri elosztásban 2x100-175 mg Sandimmun-Neoral) fejlődött ki. A betegek klinikai adatait az 1. táblázat foglalja össze.

Gyakorlatilag minden beteg diureticum, ill. Ce-csatorna blokkoló kezelésben is részesült.

Mindegyik beteg egy évig tartó Lescol kezelésben részesült (este 20 mg) megfelelő diéta mellett. A betegeket havonta ellenőriztük. Az ellenőrzésünk során 12 órás éhezést követően a betegektől éhezést követően a betegektől vért vettünk klinikai “rutin” vizsgálatra (részletes vérkép, vércukor, májenzimek, CPK, creatinin, BUN, húgysav), valamint HbA1c szérum cholesterin és triglicerid meghatározásra. 24 órás gyûjtött vizeletből meghatároztuk a napi albuminürítést. A rutin laboratóriumi meghatározások Hitachi 704 automata analizátorral történtek, a HbA1c szintjét Boehringer Kit-tel (Boehringer Mannheim), a 24 órás vizelet albumin tartalmát immunturbiometriás módszerrel határoztuk meg. A szérum cholesterin és triglicerid tartalmát szintén Boehringer Kit-tel Hitachi 704 készülékhez mértük.

Eredmények:

1. táblázat

2. táblázat

Az 1. táblázat ismerteti a vizsgálatba bevont betegek adatait. A 2. táblázatban látható a szérum cholesterin és triglicerid szint változása a fluvastatin kezelés elkezdését követő 12. héten, ill. a 12 hónapban. Az adatok azt tanúsítják, hogy a kiindulási értékhez viszonyítva mind a két időpontban jelentősen csökkent a szérum össz-cholesterin és triglicerid szintje.

3. táblázat

A 3. táblázatban ismertetett adatok szerint a 12. hónapos kezelés során a HbA1c kicsiny, de nem szignifikáns mértékben csökkent. A szérum-Sandimmun szintje ugyancsak kicsiny, de már szignifikáns mértékben csökkent a kiindulási szinthez viszonyítva (p 0,001).

Ugyanakkor a CPK szint kicsiny, de már szignifikáns - bőven a normáérték tartományon belül - növekedett (p 0,001).

A többi vizsgálati paraméter a megfigyelési időszak során változást nem mutatott.

Megbeszélés

Vesetranszplantált és immunszuppressziós kezelésben részesült betegekben gyakran fejlődik ki a lipid anyagcserezavara. Ezen egyénekben a tartós immunszuppressziós kezelés során gyakran észlelünk diabetes mellitust is, mely ugyancsak lipid eltéréseket okoz. A magas össz-cholesterin, LDL-cholesterin és alacsony HDL-cholesterin szint elősegíti a cardiovascularis eredmények gyakoriságát és szerepet játszhat abban, hogy a transzplantált betegek vascularis halálozása meghaladja az egészésges populációjét (2,3,4). A dyslipidaemia fokozott atherosclerosis révén a graft artériáiban is obliteratív folyamatot indíthat el, mely u.n. krónikus vascularis rejectiohoz (CVR) vezet (4). Mindez egyértelmûen arra int, hogy vesetranszplantált betegeken a dyslipidaemia kezelését már a korai fázisban szükséges elkezdeni.

Megelőző vizsgálatainkban (1) kimutattuk azt, hogy vesetranszplantált és diabetes mellitusban szenvedő betegekben a 12 hetes fluvastatin kezelés jelentősen csökkentette a szérum össz-cholesterin, LDL cholesterin, és triglicerid tartalmát. E betegeket egy évig követve megállapítottuk, hogy e kezelés a 12 hetes terápiás effektushoz viszonyítva tovább csökkentette a szérum össz-cholesterin és triglicerid szintjét.

Megelőzően Tobert felvetette annak a gyanúját, hogy fluvastatin és cyclosporin A-val végzett kombinált kezelés myositis kifejlődéséhez vezethet (5).

Az utóbbi időben végzett vizsgálatok azonban cáfolni látszanak az előbbi megfigyelést (6,7).

Ez abból adódhat, hogy Lescol biológiai felezési ideje a többi statinnál rövidebb és a keringésben nincsenek aktív metabolitok (8). Jelen megfigyeléseink azt tanúsítják, hogy az egy éves vizsgálati periódus alatt egyetlen esetben sem jött létre olyan melléktünet, mely a kezelés felfüggesztését tette volna szükségessé. Egyetlen esetben sem fejlődött ki myositis, ill.r abdomyolisis. Megjegyzendő azonban, hogy az egy éves kombinált kezelési időszakban a szérum CPK szintje kismértékben (de még bőven a normális érték tartományon belül) növekedett, míg a Cyclosporin-A szintje kismértékben csökkent. Mindez feltétlenül további megfigyelést igényel. Ugyanakkor megállapítható, hogy az egy éves kombinált kezelési időszakban a szénhidrát háztartás még inkább kismértkben javult, melyet a HbA1c csökkenése is alátámasztott. A vérképzőrendszer, máj- és vesefunkció részéről kóros eltérést nem észleltünk.

Észleléseink azt bizonyítják, hogy a fluvasztatin (Lescol) kezelés immunszuppressziós terápiában részesült vesetranszplantált diabetes mellitusos betegekben egy éves időtartalmban biztonsággal adható, ugyanakkor a szérum össz-cholesterin és triglicerid szintjét jelentősen csökkenti.

Mindebből az várható, hogy az alkalmazott terápia hatására a veszélyeztett betegcsoportban csökkeni fog a cardiovascularis események száma, illetve a CVR gyakorisága. Az elmondottak azonban nagyobb beteganyokon, hosszabb időtartam alatt vizsgálva további megfigyelést igényelnek.

Összefoglalás

Egy évig tartó fluvastatin (Lescol) kezelés hatására vesetranszplantált, immunszuppressziós terápiában részesült diabetes mellitusos hypercholesterinaemiás betegekben a szérum cholesterin szint jelentősen (0,70 ± 0,87 vs. 5,77 ± 0,60) a triglicerid tartalom kisebb mértékben, de szignifkánsan csökkent (4,70 ± 0,69 vs. 2,33 ± 0,90) a kiindulási értékhez viszonyítva. Egyetlen esetben sem észleltek olyan melléktüneteket, melyek a kezelés felfüggesztését tették volna szükségessé.

A vizsgálati periódusban,a CPK kismérvû, de már szignifikáns növekedését észlelték (45,4 ± 13,89 vs. 54,4 ± 11,95), de ennek vérszintje azonban végig a normális értékhatárokon belül maradt.

Ez további megfigyelést igényel.

Eddigi vizsgálatok arra utalnak, hogy a fluvasztatin kezelés vesetranszplantált immunszuppressziós terápiában részesült diabetes mellitusos betegekben hosszabb távon (1 év) biztonsággal adható.

Irodalom:

1. Gerő L., Földes K., Makláry E., Vargha P., Perner F.:
   A szérum lipid szintek változása vesetranszplantáció utánt artós immunszuppresszív kezelésben részesülő cukorbetegeken fluvasztatin kezelés hatására.
   Magyar Belorv. Arch. 1996. 1

2. Dimény E., Fellström B., Larsson E., Tufveson G., Lithell H.:
   Chronic vascularis rejection and hyperlipoproteinaemia in renal transplant patients.
   Clin.Transpl. 1993; 7:482-490.

3. Paul, L.C., Fellström, B.:
   Chronic vascularis rejection of the heart and kidney - have rational treatment options emerged?
   Transplantation. 1992; 53:1169-1179.

4. Paul L.C.:
   Chronic rejection of organ allografts: Magnitude of the problem.
   Transpl. Proc. 1993; 25-2024-2025.

5. Tolbert, J.A.:
   Efficacy and long-term adverse pattern of lovastatin.
   Am.J.Card. 1988. 62:282-283.

6. Amorosa, L.:
   Efficacy and safety of fluvastatin in special patient groups.
   Clin. Cardiol. 1994. 17. (Suppl. IV.) 21-27.

7. Holdaas, H. et al:
   Fluvastatin lowers atherogenic lipids in renal transplant patients taking cyclosporin.
   Presented at the 10th International Symposium on Atherosclerosis,
   Montreal. Canada. 1994.

8. Garnett, W.R.:
   The pharmacology of fluvastatin, a new HMG-CoA Reductase Inhibitor.
   Clin. Cardiol. 1994. 17. (Suppl. IV.) 3-10.